La crema da applicare sul pene per curare la disfunzione erettile - Disfunzione Erettile

La crema da applicare sul pene per curare la disfunzione erettile Disfunzione Erettile

L'ossido nitrico (NO) svolge un ruolo chiave nello sviluppo dell'erezione .

NO si lega alla guanil ciclasi solubile nelle cellule muscolari lisce corporali, producendo la molecola di segnalazione guanosina monofosfato (cGMP), che alla fine induce il rilassamento della muscolatura liscia cavernosa. La GTN viene metabolizzata in NO nelle cellule muscolari lisce e endoteliali , aumentando così la produzione locale di cGMP.

Un trattamento farmacologico efficace della DE richiede la consegna di agenti vasoattivi ai corpi cavernosi e la ritenzione all'interno di questo compartimento.

Diversi studi, usando la microdissezione  o tecniche di contrasto radiologico spongiografico hanno descritto la presenza di shunt sia arteriosi che venosi, che potrebbero costituire una via praticabile per la consegna di farmaci vasoattivi dalla superficie del glande spongioso al compartimento cavernoso. Questi vasi collegano l'arteria uretrale e l'arteria cavernosa consentendo lo shunt tra i compartimenti spongioso e cavernoso.

 È stato dimostrato che, in seguito all'applicazione di un agente vasoattivo al corpo spongioso, l'aumento della pressione all'interno di questo compartimento provoca un flusso retrogrado dallo spongiosio al cavernoso, che può verificarsi attraverso shunt arteriosi o venosi o entrambi.

Sebbene relativamente poche pubblicazioni abbiano descritto la farmacocinetica degli agenti vasoattivi in seguito all'applicazione topica sul pene, l'evidenza disponibile suggerisce che il pene può essere considerato un compartimento farmacocinetico separato

Vari studi suggeriscono che i farmaci vasoattivi vengono trattenuti nei tessuti del pene in seguito alla compressione delle vene subtuniche, consentendo un'erezione prolungata nonostante la riduzione dei livelli sistemici di farmaco nel plasma.

Selezione di farmaci

Il potenziale per la consegna rapida di un farmaco vasoattivo al corpo cavernoso, al fine di raggiungere e sostenere un'erezione, riducendo al minimo l'esposizione sistemica, è chiaramente attraente. Come notato sopra, NO svolge un ruolo chiave nello sviluppo dell'erezione, e quindi il trattamento con donatori di NO rappresenta una strategia potenzialmente utile per il trattamento dell'ED. Se questo potenziale deve essere realizzato, è importante determinare il farmaco e la formulazione più appropriati per l'applicazione topica sul pene. Ciò comporterà la considerazione della potenza del farmaco e della penetrazione cutanea e il potenziale per entrambi gli effetti collaterali locali, come l'irritazione locale o la fototossicità, e gli effetti avversi sistemici.

Il rapporto numerico di penetrazione / potenza della pelle può essere usato per selezionare composti candidati da una classe farmacologica in base al loro potenziale di efficacia. Ad esempio, Cordero et al. utilizzato il rapporto tra massimo flusso cutaneo umano in vitro (μg / cm2 / h) e concentrazione del farmaco producendo un'inibizione del 50% (IC50) di ciclo-ossigenasi-2 (μg / cm3) in vitro per prevedere l'attività antinfiammatoria topica di una serie di composti non steroidei . I rapporti più alti, e quindi il più grande potenziale terapeutico, sono stati ottenuti con i composti con i più alti tassi di flusso transdermico e minore potenza. In uno studio completo sulla permeabilità GTN attraverso una gamma di membrane, Minghetti et al. hanno riportato valori di flusso stazionario su cute umana fresca (200 μm) e membrana epidermica fresca (~ 100 μm) rispettivamente di 22 e 23,4 μg / cm2 / h, il che è coerente con la chimica fisica di GTN [37]. Hadgraft et al. riportato valori di flusso cutaneo umano in vitro simili da cerotti commerciali transnermici GTN [38]. Al contrario, un singolo studio che ha studiato la permeazione della PGE1 attraverso la pelle umana in vitro ha riportato valori di flusso stazionario di 0,70-1,66 μg / cm2 / h [39]. In una domanda di brevetto USA, sono stati ottenuti flussi PGE1 in vitro allo stato stazionario fino a ~ 12 μg / cm2 / h con varie formulazioni contenenti il ​​potenziatore di penetrazione cutanea DDAIP (Dodecyl 2-N, N-dimethylaminopropionate), sebbene si dovrebbe notare che questi risultati sono stati ottenuti con la pelle di serpente [40].

La potenza vasoattiva in vitro di GTN e PGE1 è stata studiata in numerosi studi. In uno studio, Taub et al. muscolatura liscia cavernosa del corpo umano contratta con fenilefrina (100 nM-100 μM). Al 75% della contrazione massima indotta dalla fenilefrina, i valori di IC50 per il rilassamento erano 150 nM con GTN e 2 μM con PGE1 [41]. Usando lo stesso protocollo, Christ et al. riportato valori IC50 di rilassamento GTN di 25 nM e 180 nm nei donatori responder e non responder, rispettivamente .

Insieme, questi risultati suggeriscono che GTN è un agente vasoattivo più potente di PGE1 ed è probabilmente più permeabile, almeno attraverso la pelle umana. Per questi motivi, GTN è stato considerato il farmaco di scelta per lo sviluppo del gel topico sperimentale, MED2005 (vedi sotto).

Scelta del sito di applicazione

La somministrazione di farmaci intrauretrale e l'applicazione topica al glande e all'albero del pene sono state prese in considerazione per il trattamento non invasivo dell'ED. La superficie del glande è costituita da un sottile epitelio mucoso squamoso, simile a quello del labbro interno . I rami del nervo dorsale del pene si estendono ventrolateralmente attraverso il glande, in modo tale da riempirsi di terminazioni nervose che supportano la sua funzione di struttura sensoriale . I dati di farmacocinetica esplorativa mostrano che la GTN erogata tramite MED2005 viene effettivamente assorbita attraverso il glande negli uomini circoncisi e non circoncisi (Holland et al. Dati non pubblicati).

Il NO è sintetizzato dalla NO sintasi neuronale e dal NOS endoteliale all'interno dei corpi cavernosi. L'applicazione topica di una diffusione semi-solida sul glande dovrebbe portare a una rapida segnalazione e rilascio di NO endogeno nel corpo cavernoso. È una sfida di formulazione significativa per una formulazione di donatore di NO consegnare NO esogeno nel corpo cavernoso entro questo lasso di tempo, ma è probabile che ciò sia vantaggioso per la funzione erettile.

Fattori che influenzano la scelta della formulazione del farmaco

L'erogazione di farmaci dalla superficie del glande nel corpo del glande è un processo di diffusione, descritto dalla prima legge di diffusione di Fick. La velocità di diffusione dipende da tre fattori di formulazione indipendenti: l'attività termodinamica del farmaco nella fase residua, non volatile della formulazione dopo l'applicazione; la presenza di un potenziatore del coefficiente di ripartizione per aumentare la solubilità del farmaco nella pelle; e la presenza di un potenziatore del coefficiente di diffusione per aumentare la diffusività del farmaco nella pelle.

La spontaneità e la velocità d'azione sono considerazioni importanti nel trattamento della disfunzione erettile. Tuttavia, i potenziatori, in particolare i potenziatori del coefficiente di diffusione , richiedono un tempo significativo per stabilire il loro effetto all'interno della barriera diffusiva. Al contrario, l'attività termodinamica dei farmaci, in particolare nelle formulazioni di tipo soluzione, può essere rapidamente aumentata dalla perdita di solventi volatili da film sottili applicati sulla pelle. Questo processo di concentrazione può provocare la formazione di soluzioni sature o supersature di farmaco attivo; poiché la consegna transdermica di farmaci è direttamente proporzionale al grado di sovrasaturazione, ciò porterà a un miglioramento della consegna [46].

Il sistema di somministrazione di farmaci DermaSys®

DermaSys® (Futura Medical Ltd, Guildford, Regno Unito) è un avanzato sistema di erogazione di farmaci topici contenente solventi volatili (etanolo) e non volatili (glicole propilenico) e non solventi volatili (acqua) e non volatili (glicerolo). Dopo l'applicazione, i solventi volatili evaporano, creando una soluzione supersaturata del farmaco che spinge rapidamente il farmaco nei tessuti. Pertanto, non viene utilizzato alcun potenziatore della penetrazione; questa è una considerazione importante per l'applicazione topica al glande, data la sensibilità di questo sito. L'analisi della solubilità di GTN in una gamma di sistemi di cosolvente acqua-etanolo e glicerolo-propilenglicole [47] ha mostrato che la solubilità satura aumentava con la concentrazione di glicole in fase residua (cioè la concentrazione rimanente dopo l'evaporazione del solvente volatile). Di conseguenza, la velocità di erogazione di GTN sulla pelle può essere variata alterando la composizione del sistema cosolvente.

La formulazione DermaSys® è stata progettata per ottimizzare il tasso di evaporazione del solvente. Tipicamente, i prodotti topici vengono applicati a concentrazioni fino a 5 mg / cm2, equivalenti a uno spessore di ~ 5 μm (circa un decimo dello spessore di un foglio di carta normale per stampante) e la perdita di solvente da questi film sottili può essere rapida. Tuttavia, la fase oleosa delle creme, spesso descritta come barriera, può ridurre significativamente la perdita di solvente. Per questo motivo, MED2005 utilizza un sistema di gelificazione Carbopol Ultrez-10 a struttura aperta, in cui la diffusione dei solventi volatili e di GTN è direttamente correlata alla viscosità del gel. Mentre la macroviscosità di un gel Carbopol Ultrez-10 può essere di ~ 50.000 cP (5000 Pa · s), la via di diffusione dei solventi volatili e di GTN (la microviscosità) è di soli 10 cP (1 Pa · s), che è simile a quello della diffusione attraverso l'acqua [48]. Questa combinazione di alti livelli di saturazione o sovrasaturazione di GTN e diffusione senza ostacoli di solvente volatile e GTN attraverso il gel, si combinano per produrre una consegna rapida di GTN — e quindi NO — nel glande (Fig. 5). La formulazione è stata progettata per raggiungere un tasso di consegna che è sostanzialmente simile al tasso di produzione endogena di NO dopo la stimolazione.

Farmacocinetica umana in vivo di GTN dalle formulazioni della gamma DermaSys® MED2000

Gli studi farmacocinetici-farmacodinamici delle terapie vasoattive in pazienti con DE sono difficili da condurre perché le condizioni di laboratorio portano a stress e incapacità di formare un'erezione, anche in pazienti con risposta nota [35]. Tuttavia, studi condotti su volontari normali possono fornire informazioni su insorgenza, frequenza, dose-risposta e durata del parto a seguito della somministrazione di GTN.

 

Sono stati condotti studi di farmacocinetica su volontari sani per valutare la consegna di GTN in seguito all'applicazione di una serie di prodotti candidati denominati MED2003, MED2004 e MED2005. La Figura 6 mostra le concentrazioni plasmatiche sistemiche di GTN dopo l'applicazione al glande di dosi crescenti erogate tramite queste formulazioni. Con MED2003, GTN era misurabile nel plasma sistemico a 2 minuti dopo l'applicazione a tutte le dosi, con livelli di picco raggiunti a 8 minuti e clearance totale di 60 minuti. Vi è stata una risposta lineare tra dose e concentrazioni plasmatiche di picco. Poiché la GTN viene metabolizzata molto rapidamente (anche più velocemente della velocità di input, in modo tale che si applica la farmacocinetica del "flip-flop" [49]), il controllo della velocità di input da MED2004-5 viene osservato nella fase terminale, in calo, della concentrazione-tempo tracciare. L'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica oltre 60 minuti dopo la somministrazione (AUC0–60) era linearmente proporzionale alla dose tra le formulazioni MED2003-2005.

Esperienza clinica con DermaSys® MED2005

L'efficacia del rilascio di GTN tramite MED2005 è stata valutata in uno studio farmacodinamico e uno studio clinico di fase 2 (a) [51].

farmacodinamica

Storicamente, le misurazioni del doppler ad ultrasuoni del flusso sanguigno del pene sono state utilizzate per valutare i gradi di ED di eziologia mista. Questa tecnica è stata utilizzata per studiare la formulazione MED2005 ottimizzata a varie dosi di GTN misurando i cambiamenti emodinamici all'interno delle arterie cavernose (Holland et al. Dati non pubblicati). È stato condotto uno studio crossover controllato in doppio cieco, controllato con placebo, su 15 uomini adulti sani che hanno ricevuto dosi di 0,01, 0,075, 0,25 e 0,6 mg (0,0033%, 0,025%, 0,083% e 0,2%, rispettivamente) di GTN, applicato al glande tramite MED2005. Differenze significative nel flusso sanguigno del pene, rispetto al placebo, sono state osservate solo con la dose di 0,6 mg, sebbene ci fosse una tendenza verso un aumento del flusso sanguigno con la dose di 0,25 mg. I cambiamenti emodinamici più importanti con la dose di 0,6 mg sono stati aumenti della velocità diastolica, dell'indice di pulsatilità e della forma d'onda complessiva; tutti questi sarebbero associati positivamente alla capacità di ottenere un'erezione. Tutte le dosi sono state ben tollerate e non vi sono state prove chiare di mal di testa come evento avverso correlato al farmaco. Non sono state riportate cadute della pressione arteriosa o sintomi associati a ipotensione.

Efficacia clinica e tollerabilità

Sulla base di questi risultati, la dose di 0,6 mg (0,2%) GTN è stata scelta per uno studio randomizzato di Fase 2 (a) con MED2005 [51]. Questo studio ha coinvolto 232 uomini con DE, che hanno ricevuto MED2005 o placebo per 4 settimane ciascuno, con un periodo di washout di 1 settimana tra i trattamenti. L'endpoint primario era l'indice internazionale del punteggio del dominio della funzione erettile della disfunzione erettile (IIEF-EF). Il punteggio medio (DS) IIEF-EF al basale era 17,1 (5,7), e i punteggi medi dopo il trattamento con MED2005 e placebo erano 19,6 (7,5) e 18,5 (6,7), rispettivamente (P = 0,0132 per MED2005 rispetto al placebo). Dopo il trattamento MED2005, ci sono stati aumenti significativi nei punteggi IIEF-EF, rispetto al placebo, nei sottogruppi di pazienti con ED lieve (i minimi quadrati indicano una differenza di trattamento 1,81, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,93-2,68, P <0,0001) o lieve e ED moderata (differenza media di trattamento 1,18, IC 95% 0,38–1,99, P = 0,0043). In totale, il 23,1% dei pazienti ha mostrato un aumento clinicamente rilevante (≥4 punti) dei punteggi IIEF-EF solo dopo il trattamento con MED2005, rispetto al 14,5% che ha risposto dopo MED2005 e placebo, il 14,0% che ha risposto solo dopo placebo e 48,4 % che non ha risposto dopo nessuno dei due trattamenti; la differenza nei tassi di risposta tra i trattamenti era statisticamente significativa (P = 0,027). MED2005 è stato anche associato a miglioramenti in altri domini IIEF. È importante sottolineare che l'inizio dell'erezione è stato notato entro 5 minuti nel 44,2% di tutti i tentativi di rapporto sessuale con MED2005, e entro 10 minuti nel 69,5%. Complessivamente, il 40,4% dei pazienti e il 38,0% dei partner hanno riportato preferenze per MED2005, rispetto al 22,2% (P = 0,0007) e al 22,2% (P = 0,003), rispettivamente, per il placebo. MED2005 è stato molto ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni riportati da pazienti e partner sono stati mal di testa (7,9% e 1,3%, rispettivamente) e rinofaringite (5,7% e 0,9%, rispettivamente); solo 21 casi di mal di testa (pazienti: n = 18; partner: n = 3) sono stati riportati in 1003 tentativi di rapporto sessuale, di cui 17 sono stati considerati correlati al trattamento (pazienti: n = 14; partner: n = 3).

Una potenziale preoccupazione per le terapie topiche per la DE sarebbe il rischio di reazioni nel sito di applicazione locale. In questo contesto è rassicurante che, nello studio di Fase 2 (a) con MED2005, si siano verificate reazioni nel sito di applicazione come freddezza, irritazione o dolore in <1% dei pazienti e non si sono verificati casi di priapismo [51]. Allo stesso modo, la bassa incidenza di mal di testa nelle partner femminili suggerisce che il rischio di trasferimento di farmaci ai partner è ridotto. Ciò è supportato dai dati dello studio di farmacocinetica su volontari sani [50], in cui il recupero geometrico medio della GTN dai tamponi del pene prelevati 5 minuti dopo l'applicazione di MED2005 era del 22%, suggerendo un assorbimento del 100% entro 6-10 minuti. Il rischio di sovradosaggio, che potrebbe potenzialmente comportare un aumento del rischio di reazioni locali o di trasferimento a partner sessuali, è probabilmente basso perché il gel è confezionato in un tubo monodose per limitare il potenziale di sovradosaggio.

In questo studio, l'effetto di MED2005 è stato maggiore nei pazienti con ED lieve e da moderata a moderata. In base alla relazione lineare tra dose e concentrazione plasmatica di picco e al profilo favorevole di eventi avversi osservato con dosi più elevate in uno studio di farmacocinetica (NCT04008732, rif. [50]), è stato deciso di studiare dosi più elevate di GTN. Pertanto, è in corso uno studio di fase 3 multicentrico di 12 settimane, in doppio cieco, gruppo parallelo (NCT03813992), che valuta l'effetto di 0,6, 1,2 e 1,8 mg (0,2%, 0,4% e 0,6%, rispettivamente) rispetto a placebo in 1000 pazienti.

Conclusione

La formulazione MED2005 è stata sviluppata nel tentativo di ottimizzare la terapia topica GTN per gli uomini con ED. È probabile che questa formulazione fornisca una rapida insorgenza d'azione, con efficacia accettabile e limitati effetti avversi locali e meno controindicazioni della PDE5-Is. MED2005 potrebbe quindi essere un progresso importante nella gestione della disfunzione erettile, offrendo un'opportunità per migliorare l'attività sessuale e la soddisfazione delle coppie affette da questa condizione comune.



Un caro saluto, Dr. Andrea Militello

 

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