È noto che gli estrogeni influenzano i livelli di lipidi nel sangue e sebbene i suoi effetti cardioprotettivi siano meno chiari di quanto si pensasse, rimane la preoccupazione che la riduzione dei livelli di estrogeni durante il trattamento ormonale per il cancro al seno possa avere un effetto negativo sul rischio cardiovascolare. Sebbene sia stato dimostrato che il tamoxifene migliora i profili lipidici, gli inibitori dell’aromatasi hanno una modalità d’azione molto diversa e non possiedono gli effetti estrogeno-agonisti del tamoxifene. Al momento, ci sono pochi dati sugli effetti di questi agenti sui profili lipidici. I dati disponibili sono misti, ma suggeriscono che i diversi inibitori dell’aromatasi hanno effetti diversi sui profili lipidici. Alcuni studi mostrano che anastrozolo ha generalmente scarso effetto sui lipidi, mentre altri hanno indicato effetti avversi sui profili lipidici/aumento dell’ipercolesterolemia. Il letrozolo è stato associato ad effetti avversi sui profili lipidici in alcuni studi, incluso BIG 1-98, ma i dati a breve termine provenienti da studi randomizzati non mostrano un aumento della morbilità cardiovascolare. Al contrario, l’exemestane, che è stato studiato in modo leggermente più dettagliato, può avere scarso effetto o può essere associato a profili lipidici leggermente migliorati. In generale, i cambiamenti sono stati piccoli e probabilmente di scarsa rilevanza nelle donne con carcinoma mammario avanzato, ma se questi agenti verranno utilizzati nel carcinoma mammario in fase iniziale, il loro impatto sui profili lipidici potrebbe diventare più importante. Sono attualmente in corso molti studi con gli inibitori dell’aromatasi, con valutazioni di sicurezza incluso il monitoraggio dei livelli lipidici.
EFFETTI DEL TRATTAMENTO ANTI-ESTROGENO SUI PROFILI LIPIDICI
Tamoxifene
Il tamoxifene ha effetti agonisti estrogenici sui lipidi del sangue, con diversi studi che descrivono piccoli cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche delle lipoproteine, la maggior parte dei cambiamenti potenzialmente riducendo il rischio di malattie cardiovascolari ( Dziewulska-Bokiniec et al , 1994 ; Thangaraju et al , 1994 ; Love et al , 1994 ; Gray et al , 1995 ; Decensi et al , 1998 ; Vrbanec et al , 1998 ; Cushman et al , 2001 ). I livelli di colesterolo totale e LDL sono diminuiti ( Grey et al , 1995) e vi è una tendenza all’aumento dei livelli di colesterolo HDL, sebbene questo sia spesso marginale ( Thangaraju et al , 1994 ; Love et al , 1994 ; Decensi et al , 1998 ; Vrbanec et al , 1998 ). È stato anche dimostrato che il tamoxifene abbassa i livelli di Lp(a) ( Decensi et al , 1998 ). I livelli di trigliceridi sembrano aumentare ( Dziewulska-Bokiniec et al , 1994 ; Gray et al , 1995 ). Anche i livelli di apolipoproteina B-100 e apolipoproteina AI vengono ridotti con il tamoxifene ( Elisaf et al., 1996 ). Si pensa che questi effetti siano causati dalla capacità del tamoxifene di agire come agonista parziale in alcuni tessuti. Al contrario, gli inibitori dell’aromatasi non hanno effetti estrogenici, il che ha portato a preoccuparsi di possibili effetti dannosi sui profili lipidici.
Inibitori dell’aromatasi
Ad oggi, sono stati condotti pochi studi che includono una valutazione degli effetti sui lipidi e sono stati ottenuti risultati contrastanti da quelli che hanno. I diversi inibitori dell’aromatasi sembrano avere effetti diversi sui profili lipidici (Tabella 1). Questo può essere il risultato delle loro diverse modalità di azione. Anastrozolo e letrozolo sono inibitori dell’aromatasi non steroidei, mentre l’exemestane è un inibitore dell’aromatasi steroideo. Gli inibitori steroidei sono analoghi dell’androstenedione e si legano allo stesso sito sulla molecola dell’aromatasi, ma a differenza dell’androstenedione si legano in modo irreversibile, a causa della loro conversione in intermedi reattivi da parte dell’aromatasi. Gli agenti non steroidei, al contrario, si legano in modo reversibile al gruppo eme dell’enzima.
Anastrozolo
In diversi piccoli studi, l’anastrozolo non ha mostrato effetti marcati sul profilo lipidico ( Dewar et al , 2000 ; Kataja et al , 2002 ; Sawada e Sato, 2003 ; Wojtacki et al , 2004 ). Kataja et al , (2002) hanno mostrato che i livelli di LDL sono diminuiti sia con exemestane che con anastrozolo e i trigliceridi sono diminuiti con exemestane, ma sono rimasti stabili con anastrozolo. Tuttavia, l’anastrozolo è stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene nello studio ATAC ( ATAC Trialists Group, 2002). Nello studio italiano Tamoxifen Arimidex (ITA), i pazienti che passavano all’anastrozolo dopo 2 o più anni di tamoxifene presentavano livelli più elevati di ipercolesterolemia rispetto a quelli che continuavano con tamoxifene, rispettivamente dell’8,1 e del 2,7% ( Boccardo et al , 2003 ). Inoltre, un recente studio sull’effetto dell’anastrozolo sui profili lipidici sierici in 38 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario ha riscontrato aumenti significativi del colesterolo totale, del colesterolo LDL e HDL, dell’apolipoproteina A1, B e lp(a) ( Hozumi et al , 2004 ). . Anastrozolo è stato associato ad un’incidenza leggermente più alta di malattia cardiovascolare ischemica rispetto al tamoxifene nello studio ATAC, ma questo non era significativo ( ATAC Trialists Group, 2002 ).
letrozolo
In alcuni studi sono stati riscontrati aumenti del colesterolo sierico totale, del colesterolo LDL, dell’apo B e dei rapporti di rischio sierico-lipidico per le malattie cardiovascolari ( Nicolaides et al , 2000 ; Elisaf et al , 2001 ), mentre altri non hanno riscontrato cambiamenti nel profilo lipidico ( Harper -Wynne et al , 2001 ). Nella prima analisi ad interim di uno studio di 5 anni sulla terapia con letrozolo dopo il completamento di 5 anni di trattamento con tamoxifene, Goss et al (2003)non hanno riscontrato differenze significative nei tassi di eventi cardiovascolari tra il gruppo letrozolo (4,1%) e il gruppo placebo (3,6%) e non ci sono state segnalazioni di ipercolesterolemia correlata al farmaco. Al contrario, i primi risultati dello studio BIG 1-98 che confrontava il letrozolo con il tamoxifene hanno mostrato che il 43,6% dei pazienti trattati con letrozolo ha sviluppato un’ipercolesterolemia da lieve a moderata rispetto al 18,2% dei pazienti trattati con tamoxifene ( Thurlimann, 2005 ). Mentre più pazienti trattati con tamoxifene hanno sofferto di eventi tromboembolici rispetto ai pazienti con letrozolo (gradi 3-5, 2 vs 0,8%), è stata osservata una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari con i pazienti trattati con letrozolo rispetto ai pazienti con tamoxifene (gradi 3-5, 3,6 vs2,5%), sebbene questo non fosse significativo. Sarà necessario un follow-up a lungo termine per stabilire il significato dell’ipercolesterolemia osservata nello studio BIG 1-98 ( Thurlimann, 2005 ).
Exemestane
Gli effetti lipidici dell’exemestane sono stati forse studiati più da vicino di quelli degli altri inibitori dell’aromatasi. Negli studi sugli animali, l’exemestane ha invertito l’aumento del colesterolo LDL e del colesterolo totale osservato nei ratti Sprague-Dawley ciclici ovariectomizzati ( Goss et al , 2001 ).
In uno studio di 3 mesi confrontato con anastrozolo e tamoxifene in donne in postmenopausa con cancro al seno ( n = 30), l’exemestane ha prodotto una piccola diminuzione del colesterolo sierico e del colesterolo LDL, diminuzioni dei trigliceridi e del colesterolo HDL ( Kataja et al , 2002 ). Nello stesso studio, l’anastrozolo ha mostrato risultati simili tranne per un piccolo aumento del colesterolo HDL ( Kataja et al , 2002 ). Lo studio EORTC 10951 ha randomizzato 382 pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa a exemestane o tamoxifene una volta al giorno come trattamento di prima linea nel contesto metastatico ( Atalay et al , 2004 ; Paridaens et al , 2004). Un sottostudio associato a questo studio, che analizza gli effetti sui profili lipidici, non ha rivelato effetti avversi sui livelli di colesterolo totale, colesterolo HDL, apolipoproteina A1 e B o Lp(a) a 8, 24 e 48 settimane di trattamento con exemestane o tamoxifene (72 pazienti inclusi nell’analisi statistica) ( Atalay et al , 2004 ). Al contrario, l’exemestane è diminuito, ma il tamoxifene ha aumentato i livelli di trigliceridi. Nel sottostudio greco dello studio TEAM, che confronta il tamoxifene con l’exemestane come terapia iniziale, i livelli di lipidi al basale sono stati confrontati con i livelli a 3 e 6 mesi di trattamento in 37 pazienti. A 6 mesi, l’exemestane sembrava stabilizzare i livelli di colesterolo totale e colesterolo HDL così come il tamoxifene ( Markopoulos et al , 2003). Exemestane ha avuto una tendenza non significativa ad aumentare i livelli di colesterolo LDL a 3 e 6 mesi, ma ha ridotto i livelli di trigliceridi in entrambi i momenti e di circa il 10% a 6 mesi ( Markopoulos et al , 2003 ). Infine, sebbene i livelli di colesterolo non siano stati misurati sistematicamente nel recente studio IES che confrontava exemestane con tamoxifene in 4742 donne, è stato notato che non vi era alcuna differenza significativa nell’incidenza di infarto miocardico tra i due gruppi ( Coombes et al , 2004 ).
Per quanto riguarda i pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale, al meeting ASCO del 2004 sono stati riportati i risultati degli effetti dell’exemestane, 25 mg al giorno -1 , rispetto al placebo sui profili lipidici e della coagulazione ( Krag et al , 2004 ). Dopo 2 anni, i profili lipidici erano simili per exemestane e placebo con livelli ridotti di colesterolo, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina A1 e B e Lp(a) osservati in entrambi i gruppi. L’unica differenza era una piccola diminuzione del colesterolo HDL osservata solo con l’exemestane ( Krag et al , 2004 ).
SIGNIFICATO CLINICO DEGLI EFFETTI LIPIDICI
Il significato dei cambiamenti nei profili lipidici osservati con diversi inibitori dell’aromatasi è impossibile da valutare dai dati limitati disponibili. I cambiamenti osservati sono generalmente piccoli. Ad esempio, nello studio di Elisaf et al , (2001) , i livelli medi di colesterolo LDL sono aumentati da 148±50 a 170±53 mg dl -1 dopo 16 settimane con letrozolo, mentre il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL è aumentato da 3,94± Da 1,46 a 4,48 ± 1,40 dopo 16 settimane. Tale cambiamento potrebbe essere sufficiente per modificare la categoria di rischio di un paziente da bassa a moderata a seconda di altri fattori di rischio, innescando quindi la necessità di un trattamento ipolipemizzante.
È probabile che i vantaggi di ricevere un inibitore dell’aromatasi superino gli svantaggi di eventuali modifiche ai profili lipidici, in particolare per i pazienti con malattia avanzata. Tuttavia, quando gli inibitori dell’aromatasi vengono utilizzati nella fase iniziale della malattia o nel contesto della prevenzione, un aumento del 10-15% del colesterolo e dei trigliceridi circolanti può avere un impatto significativo sul rischio di malattie cardiovascolari e sul monitoraggio dei livelli di lipidi nel sangue e sull’attivazione di lipidi. se necessario, si dovrebbe intraprendere un trattamento di abbassamento. In tali casi, la scelta dell’agente può essere particolarmente importante nelle impostazioni adiuvanti e di prevenzione e saranno preferiti gli agenti che hanno effetti minimi sui lipidi, specialmente se negli studi clinici è possibile dimostrare l’evidenza di ridotta morbilità cardiovascolare.