Dall America un interessante novità per la terapia del carcinoma prostatico.
Riporto e riassumo il lavoro scientifico
Il cancro alla prostata rimane il più comune tumore non cutaneo tra gli uomini americani. Mentre la maggior parte del cancro alla prostata viene curata, un sottogruppo di pazienti recidiva con recidiva biochimica per la quale il trattamento con terapia di deprivazione androgenica (ADT) viene utilizzato negli Stati Uniti. Mentre il trattamento con ADT è spesso efficace, alla fine si verifica la resistenza alla castrazione e lo stato di carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) era un’area di cancro alla prostata per la quale esistevano poche opzioni di trattamento prima che i nuovi antiandrogeni mostrassero la promessa. L’apalutamide è stato uno dei primi antiandrogeni che ha recentemente ottenuto l’approvazione della FDA negli Stati Uniti in uno studio di progettazione simile chiamato SPARTAN. [1] Più recentemente, anche l’enzalutamide è stata approvata sulla base di uno studio randomizzato di Fase III chiamato PROSPER. [2]
PROSPER è uno studio clinico di Fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che utilizzava l’enzalutamide, un antiandrogeno che ha già dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale in diversi stati patologici del postdocetaxel carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico nello studio AFFIRM [3] così come nel processo di predocetaxel chiamato PREVAIL. [4] Altri trial che hanno valutato l’enzalutamide in diversi stati patologici confrontandolo con bicalutamide hanno anche mostrato risultati promettenti. PROSPER è stato condotto in oltre 300 siti in 32 paesi e coinvolto 1401 pazienti. Lo studio ha richiesto 440 eventi di sopravvivenza privi di metastasi con una potenza del 90% per rilevare un hazard ratio di 0,72. I criteri di eleggibilità di ingresso includevano pazienti ad alto rischio di sviluppare metastasi, che includevano un aumento del PSA nonostante i livelli di testosterone con un tempo di raddoppiamento del PSA (PSADT) di 10 mesi o meno, nessuna evidenza di malattia metastatica sulle scansioni convenzionali, almeno un livello di PSA di 2 ng ml-1 e un punteggio dello stato delle prestazioni del gruppo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1. I pazienti sono stati randomizzati in modo 2: 1 per ricevere sia l’enzalutamide che l’ADT continuato rispetto al placebo plus. I pazienti sono stati ulteriormente stratificati in gruppi basati su PSADT di <6 mesi rispetto a 6-10 mesi e se stessero già ricevendo un trattamento con un agente mirato alle ossa. I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento erano simili al basale in termini di età, prestazioni ECOG, livelli mediani di PSA sierici e tempi di raddoppiamento, nonché l’uso di un agente di targeting osseo. Il PSA mediano era di circa 10 ng ml-1 con un PSADT medio corto di 3,7 mesi.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), che era basata sulla progressione radiografica in qualsiasi momento o morte entro 112 giorni dalla sospensione del trattamento. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando che l’enzalutamide ha prodotto una MFS media di 36,6 mesi rispetto ai 14,7 mesi di coloro che hanno ricevuto il placebo, traducendo in una riduzione del rischio relativo statisticamente significativa del 71% nella progressione della malattia o nella morte. La raccolta dei dati è stata interrotta quando sono stati raggiunti 447 eventi MFS, a quel punto solo 634 pazienti stavano assumendo enzalutamide e 176 pazienti stavano ricevendo placebo. Gli endpoint secondari erano anche a favore di coloro che assumevano enzalutamide con un tempo statisticamente significativamente più lungo per la progressione della PSA di 37,2 mesi rispetto a 3,9 mesi nella coorte placebo. Il tempo per il primo utilizzo di un successivo agente antineoplastico è stato anche significativamente più lungo nei soggetti trattati con enzalutamide (mediana: 39,6 mesi) rispetto al placebo (mediana: 17,7 mesi). In modo rassicurante, non c’era alcuna differenza significativa tra i gruppi in termini di qualità della vita. I dati per la sopravvivenza globale mediana non sono ancora stati raggiunti in nessuna delle due braccia e nessun vantaggio statisticamente significativo per la sopravvivenza globale è stato osservato per entrambi i gruppi. Al momento dell’analisi iniziale, 103 su 933 pazienti (11%) nel gruppo enzalutamide erano deceduti rispetto a 62 su 469 pazienti (13%) nel gruppo placebo. Tuttavia, la morte senza progressione documentata della malattia che si è verificata entro 112 giorni dopo l’interruzione del trattamento è stata osservata nel 15% dei pazienti nel braccio enzalutamide rispetto al 2% nel braccio placebo, [5] sebbene non siano state ulteriormente chiarite le tendenze reali relative alla causa di morte. e la maggior parte delle morti sono state ritenute dagli investigatori non correlate al regime di prova.
Questi risultati annunciano l’utilità dell’enzalutamide per un’altra fase della malattia del carcinoma prostatico che è lo spazio CRPC nm. Per il gruppo enzalutamide, vi è stato un significativo aumento del tempo di MFS rispetto al placebo di circa 22 mesi. Va notato che questo segna una delle prime volte che la FDA degli Stati Uniti ha concesso l’approvazione del farmaco sulla base di questo endpoint surrogato. La MFS come endpoint consente una valutazione rapida di nuove opzioni di trattamento, soprattutto perché potrebbero essere necessari lunghi periodi di tempo per attendere completamente gli effetti del trattamento sui risultati di sopravvivenza. [6], [7] Da notare, studi precedenti che utilizzavano denosumab che producevano un il miglioramento mediano di 4 mesi della MFS non ha ottenuto la stessa approvazione della FDA [8]. D’altra parte, l’enzalutamide ha già mostrato una forte precedenza con gli effetti di sopravvivenza sia nella popolazione di pazienti con postdocetaxel che in quelli di predocetaxel osservati rispettivamente negli studi AFFIRM e PREVAIL.
Anche gli endpoint secondari hanno favorito principalmente il gruppo enzalutamide con significativi benefici della terapia nel tempo mediano alla progressione del PSA, che era 37,2 mesi per il gruppo enzalutamide contro 3,9 mesi per il braccio placebo e il tasso di risposta del PSA con risposta confermata del PSA ≥50% in Il 76% dei pazienti che hanno ricevuto enzalutamide rispetto al 2% nel braccio placebo. Questi risultati sono attesi dati gli effetti benefici noti di enzalutamide sulla via androgenica. I pazienti che avevano iniziato l’enzalutamide avevano anche una ridotta necessità di una successiva terapia antineoplastica con un ritardo mediano nel primo avvio della terapia successiva a 39,6 mesi per il braccio enzalutamide rispetto a 17,7 mesi per quelli che avevano ricevuto il placebo. Inoltre, una volta interrotto il regime di prova, la successiva terapia antineoplastica era più comunemente abiraterone in entrambi i gruppi.
Non sorprende che gli eventi avversi fossero più comuni nel gruppo enzalutamide rispetto al placebo. L’affaticamento era l’evento avverso più diffuso ed era noto che si verificava con una percentuale di circa il 33% nei pazienti che assumevano enzalutamide rispetto al 14% di quelli trattati con placebo. Gli effetti cardiovascolari, in particolare l’ipertensione e le cadute, sono stati anche visti come effetti collaterali di enzalutamide e questi si sono verificati nel 12% contro il 5% e l’11% contro il 4%, rispettivamente, per l’enzalutamide rispetto ai gruppi placebo. Le convulsioni erano un noto effetto collaterale di enzalutamide negli studi di mCRPC e l’enzalutamide è pertanto controindicato nei pazienti con anamnesi di disturbo convulsivo. L’incidenza di convulsioni è stata <1% in tutti i pazienti che erano sul braccio enzalutamide nello studio PROSPER. Eventi avversi gravi sono stati più comuni nel gruppo enzalutamide, compresi gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del regime di prova o alla morte. Eventi avversi gravi hanno incluso eventi che hanno causato la morte, sono stati in pericolo di vita, hanno provocato un ricovero prolungato e hanno portato all’incapacità di svolgere le normali funzioni vitali. In modo rassicurante, non vi è stato alcun vantaggio significativo né alcun danno per entrambi i gruppi nel punteggio di valutazione funzionale della prostata contro il cancro (FACT-P), certamente confortante da sapere poiché uno degli aspetti che sorgono dall’uso precedente di antiandrogeni attivi è l’effetto generale su qualità della vita, soprattutto se un sottoinsieme di uomini dovesse essere esposto ulteriormente agli effetti collaterali prolungati della terapia.
Mentre l’endpoint primario è stato raggiunto e la maggior parte degli endpoint secondari ha favorito l’uso di enzalutamide, la sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due gruppi. Dei trentadue decessi senza evidenza di progressione radiografica della malattia che si sono verificati nel gruppo enzalutamide, solo due sono stati considerati correlati all’enzimautamide come da ricercatore, inclusa l’ulcera emorragica e il deterioramento generale della salute fisica. Undici dei decessi sono stati considerati di natura cardiovascolare, e la metà di questi pazienti ha avuto una precedente storia di malattia cardiovascolare, evidenziando la necessità di ottimizzare ulteriormente i fattori di rischio cardiovascolare mentre su antiandrogeno e ADT. Inoltre, le analisi di sicurezza dei sottogruppi sono attualmente in corso. In definitiva, sarebbe importante determinare se le MFS in questa popolazione di pazienti si tradurranno in sopravvivenza globale, il che fornirà un ritardo significativo nell’emergenza dei sintomi e un ulteriore beneficio generale. Inoltre, è necessario determinare quale agente utilizzare, sia l’enzalutamide che l’apalutamide precedentemente approvata.
Per chi volesse approfondire approfondire riporto il link dell’articolo originale :