TESOFENSINA
La tesofensina (NS2330) è classificata come un inibitore presinaptico della ricaptazione della serotonina-noradrenalina-dopamina. Quando questi tre neurotrasmettitori non vengono riassorbiti dal sistema nervoso centrale, il corpo risponde sentendosi meno affamato. La tesofensina agisce principalmente come soppressore dell’appetito con effetti simultanei sull’ossidazione dei grassi e sul dispendio energetico a riposo. La tesofensina ha anche un’azione modulante sulla dopamina in una particolare sezione del cervello che sembra influenzare la sensazione di piacere del consumo di cibo.
La tesofensina è stata originariamente sviluppata per il trattamento dell’Alzheimer e del Parkinson. Tuttavia, gli studi iniziali sulla tesofensina per queste condizioni neurologiche non sono riusciti a dimostrare l’efficacia. I ricercatori hanno scoperto che la perdita di peso è stata costantemente segnalata come evento avverso negli studi originali, in particolare nei pazienti in sovrappeso o obesi. Alla fine, lo sviluppo della tesofensina per applicazioni neurologiche è stato interrotto e sono iniziati gli studi sulla tesofensina per il trattamento dell’obesità.
Adattamento della dopamina
Poiché la tesofensina ha un effetto sulla dopamina, diamo prima un’occhiata al motivo per cui ciò è importante parlando dell’adattamento della dopamina.
La dopamina è un neurotrasmettitore che aiuta a produrre sentimenti di soddisfazione e piacere. Quando non siamo in equilibrio possiamo perdere questi importanti benefici. La diminuzione della segnalazione della dopamina attraverso l’eccesso di cibo può portare all’adattamento della dopamina e ai cambiamenti comportamentali.
La segnalazione alterata della dopamina può causare aumento di peso, obesità e intolleranza al glucosio. Si stima che il 70% degli individui obesi abbia meno recettori per la dopamina rispetto agli individui di peso normale. Ci sono due ragioni per spiegarlo. O gli individui obesi hanno un basso numero di recettori della dopamina per cominciare o i loro corpi stanno cercando di compensare i livelli di dopamina cronicamente alti, che sono innescati dall’eccesso di cibo cronico.
Come la tesofensina contrasta la dopamina
La regolazione del peso corporeo è estremamente complessa: coinvolge molti meccanismi fisiologici e l’azione dei neurotrasmettitori. Affrontare la carenza del recettore della dopamina o trovare altri modi per regolare la dopamina nelle persone obese potrebbe aiutare a ridurre la tendenza a mangiare troppo.
Le proteine del trasportatore della dopamina sono inibite dalla tesofensina, quindi i recettori della dopamina vengono stimolati per un periodo più lungo dopo l’attivazione e il sistema di ricompensa del cervello viene amplificato. Con un meccanismo d’azione simile, la tesofensina aumenta anche i livelli di altre due monoamine, la serotonina e la noradrenalina. Ciascuno di questi trasmettitori esercita un’importante funzione sull’appetito e sul metabolismo in diverse zone del cervello. La dopamina agisce nel nucleo accumbens del cervello anteriore per modulare la ricompensa e la sensazione di “piacere” del cibo. Gli altri due trasmettitori agiscono nell’ipotalamo per aumentare il metabolismo e ridurre l’appetito.
Oltre ai cambiamenti nella dieta e nello stile di vita, l’azione unica della tesofensina può aiutare a invertire la risposta attenuata della dopamina nei pazienti obesi. Questo combinato con l’esercizio (che sappiamo aumentare la dopamina può essere un’opzione praticabile per la perdita di peso ).
Risultati dello studio di fase 2 sulla tesofensina
Lo studio clinico di fase 2b riportato su The Lancet ha mostrato livelli di perdita di peso per un periodo di sei mesi. I pazienti hanno perso una media di 28,2 libbre con una dose di 1 mg, 24,9 libbre con una dose di 0,5 mg e 14,7 libbre con una dose di 0,25 mg rispetto a una perdita di 4,8 libbre nel gruppo placebo. Tutti i partecipanti sono stati istruiti a seguire una dieta con un deficit di 300 kcal e ad aumentare gradualmente la loro attività fisica fino a 30-60 minuti di esercizio al giorno.
I pazienti in trattamento con tesofensina hanno mostrato anche i seguenti risultati positivi:
Miglioramento dei livelli di sensibilità all’insulina, maggiore metabolismo del glucosio, potenzialmente adatto a pazienti a rischio di diabete di tipo II.
Riduzione delle sensazioni di appetito entro un periodo di 14 giorni, maggiore livello di sazietà e minore desiderio di mangiare.
Dopo 14 giorni è stato osservato un aumento significativo del dispendio energetico a riposo del 6%. Questo aumento è stato direttamente collegato alla tesofensina e qualsiasi fattore esterno è stato escluso come possibile causa.
Aumento significativo dell’ossidazione dei grassi e riduzione del tessuto adiposo. L’ossidazione dei grassi nelle 24 ore è aumentata del 15% e si è verificata una riduzione dell’ossidazione delle proteine.
Studio di fase 3
Questo studio è stato uno studio di 24 settimane in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. È stato progettato per studiare l’efficacia e la sicurezza di 0,25 mg e 0,50 mg di tesofensina orale rispetto al placebo in 372 pazienti obesi.
Risultato e benefici della tesofensina
I seguenti sono possibili risultati e benefici per le persone che usano la tesofensina:
Diminuzione del peso corporeo e riduzione del BMI
Miglioramenti della circonferenza vita e fianchi
Diminuzione del grasso corporeo
Nei pazienti obesi, la somministrazione di tesofensina a dosi variabili (0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg) ha determinato una significativa riduzione dei livelli di zucchero nel sangue e un miglioramento della qualità della vita.
Diminuzione del grasso viscerale
Diminuzione delle lipoproteine a bassissima densità e dei trigliceridi
Diminuzione dell’insulina
Migliore regolazione del metabolismo del glucosio
Potenziale di inversione del diabete di tipo 2 precoce
In generale, la tesofensina è molto ben tollerata con pochi effetti avversi e molto simile al placebo. Durante la misurazione degli effetti cardiovascolari, è stato notato un aumento basso ma statisticamente significativo della frequenza cardiaca, ma nessun effetto significativo sulla pressione sanguigna a nessuna delle dosi testate.
Il database combinato sulla sicurezza clinica di oltre 20 studi clinici con tesofensine ora contiene circa 1.600 pazienti che assumono una dose terapeutica fino a un anno, fornendo solidi dati sulla sicurezza. Ha ricevuto l’approvazione della FDA come farmaco orfano.
Potenziali effetti collaterali della tesofensina
Gli effetti collaterali della tesofensina sono simili ad altre pillole dimagranti e farmaci per la perdita di peso attualmente approvati.
In studi recenti sono stati registrati effetti collaterali come secchezza delle fauci, insonnia, tachicardia, costipazione, nausea, diarrea, ipertensione e aumento della frequenza cardiaca.
Research
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