Un bellissimo articolo che parla del testosterone, della steroidogenesi, della sintesi del testosterone e dei suoi derivati.
Ve ne consiglio la lettura
ecco il link, per praticità l ho tradotto e semplificato :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7919692/
Astratto
I derivati del testosterone e i composti correlati (come gli steroidi androgeni anabolizzanti – AAS) sono spesso usati in modo improprio dagli atleti (sia professionisti che dilettanti) che desiderano promuovere lo sviluppo muscolare e la forza o per coprire l’abuso di AAS. Anche se questi agenti sono ampiamente considerati materiale offensivo, hanno importanti attività farmacologiche che non possono essere facilmente sostituite da altri farmaci e hanno un potenziale terapeutico in una serie di condizioni (per es., sindromi da deperimento, gravi ustioni, lesioni muscolari e ossee, anemia, malattie ereditarie angioedema). Il testosterone e gli steroidi correlati sono stati trattati in alcuni paesi come sostanze controllate, il che può influire sulla disponibilità di questi agenti per i pazienti che ne hanno bisogno per motivi terapeutici in un determinato paese. Sebbene questi agenti siano attualmente considerati farmaci di vecchia generazione e il loro uso possa portare a gravi effetti collaterali, hanno ancora un valore medicinale come agenti androgeni, anabolizzanti e persino anti-androgeni. Questa recensione riassume e rivisita l’uso medicinale di composti basati sulla struttura e l’attività biologica del testosterone, con esempi di composti specifici. Inoltre, vengono discussi alcuni dei più recenti composti anabolizzanti androgeni come i modulatori selettivi del recettore degli androgeni, i cui profili di efficacia/effetti avversi non sono stati sufficientemente stabiliti e che possono rappresentare un rischio maggiore rispetto agli agenti anabolizzanti androgeni convenzionali.
Parole chiave: recettore degli androgeni, antiandrogeni, invecchiamento, longevità, medicinali naturali, farmaci dopanti, modulatori selettivi del recettore degli androgeni, testosterone
introduzione
I derivati del testosterone (T) e i loro analoghi (semi)sintetici (i cosiddetti steroidi anabolizzanti androgeni, AAS) sono oggetto di controversie già da tempo. Queste sostanze sono diventate oggetto di abuso da parte di atleti professionisti, e attualmente anche da parte di un numero significativo di atleti dilettanti, per migliorare le prestazioni (cioè sostanze dopanti) e l’estetica del corpo. Tuttavia, T e molti AAS hanno attività farmacologiche preziose e spesso insostituibili che sono utili dal punto di vista medico, sebbene questi composti siano attualmente considerati farmaci di generazione piuttosto vecchia.
T e composti correlati agiscono principalmente come androgeni, promuovendo lo sviluppo e il mantenimento delle caratteristiche sessuali maschili come la maturazione degli organi sessuali, l’approfondimento della voce e la crescita dei peli del viso e del corpo. Hanno anche un’attività anabolica che favorisce l’immagazzinamento di proteine e stimola la crescita di ossa e muscoli, e queste funzioni sono particolarmente importanti dal punto di vista medicinale [1]. In effetti, sono stati compiuti enormi sforzi per sviluppare agenti con una maggiore attività anabolica come i modulatori selettivi dei recettori degli androgeni (SARM) scoperti di recente. Tuttavia, non esiste ancora una singola molecola anabolica da cui l’attività androgenica sia stata completamente eliminata. T e altri AAS trovano ancora il loro uso nel trattamento di un’ampia gamma di malattie umane, tra cui l’ipogonadismo, l’impotenza sessuale maschile e alcuni tipi di cancro al seno nelle donne. Sono utili anche in vari tipi di sindromi da deperimento, ad esempio nei pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), anoressia o alcolismo, e per quelli con gravi ustioni, lesioni muscolari, tendinee o ossee, osteoporosi, alcuni tipi di anemie e angioedema ereditario [2]. T è stato anche recentemente discusso in relazione alla longevità. Man mano che una persona invecchia, i suoi livelli fisiologici di T diminuiscono. Il declino del T è stato associato a sintomi di invecchiamento come ipertensione, obesità, diabete, affaticamento generale, depressione e declino cognitivo [2,3]. La tendenza attuale in alcuni paesi è quella di utilizzare T con i suoi effetti pleiotropici per combattere diversi cambiamenti legati all’età, piuttosto che una combinazione di farmaci che trattano ciascuno un sintomo. L’integrazione con T o composti correlati, tuttavia, può causare gravi effetti avversi, inclusi disturbi della pelle, epatotossicità (particolarmente vero per i derivati del T attivi per via orale), profili lipidici del sangue alterati, ipertensione, condizioni cardiovascolari, disturbi renali, cambiamenti comportamentali e problemi di fertilità[4]. Indipendentemente dalla loro sicurezza e dal profilo degli effetti collaterali, T e i suoi analoghi, alla formulazione e alla dose corrette per la condizione appropriata, possono ancora offrire diverse risposte farmacologiche benefiche e possono essere considerati agenti farmaceutici molto preziosi.
Uno dei maggiori problemi attuali associati all’AAS è che c’è stato un numero crescente di segnalazioni recenti di abuso di AAS da parte di atleti non professionisti, per lo più giovani che cercano di migliorare le prestazioni, costruire muscoli e resistenza e avere un corpo dall’aspetto eccezionale [5 ,6]. A parte gli effetti collaterali sopra menzionati, l’uso di AAS può portare a sintomi di astinenza dopo che questi farmaci sono stati interrotti. Questi sintomi sono molto simili a quelli osservati nei soggetti con declino del T correlato all’età, tra cui aumento dell’accumulo di grasso, perdita di massa muscolare e forza ossea, sbalzi d’umore, irritabilità, affaticamento estremo, irrequietezza e depressione. Pertanto, per molti utenti, l’unico modo per superare questi sintomi è ricominciare a prendere AAS e, alla fine, diventano dipendenti da questi farmaci (tuttavia, è un tipo di dipendenza relativamente speciale che è diverso da altri farmaci). Poiché vi sono alcune indicazioni che l’abuso di AAS da parte di atleti dilettanti è in aumento, ciò potrebbe rappresentare una sfida per il sistema sanitario e i centri per le dipendenze.
Questa recensione mira principalmente a riassumere esempi particolari di analoghi T e altri androgeni, inclusi steroidi anabolizzanti consolidati, SARM di nuova introduzione, proormoni T e nandrolone, formulazioni contenenti steroidi destinati ad aumentare i livelli di T endogeno (i cosiddetti booster T) e farmaci che agiscono come antiandrogeni basati sulla struttura T e rivisitano il loro ruolo di farmaci terapeutici. Le informazioni riassunte in questa recensione sono state ottenute attraverso un’ampia revisione della letteratura cercando libri e articoli pertinenti con i database Web of Knowledge, SciVerse Scopus e PubMed.
2. Analoghi del testosterone disponibili
L’applicazione medicinale, le vie di somministrazione e le forme disponibili dei composti discussi in questa recensione sono riassunte in Tabella 1.
per la tabella consiglio di andare sull’articolo originale
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7919692/
2.1. Analoghi del testosterone con attività agonistica
Gli androgeni sono generalmente costituiti da uno scheletro androstano C 19 senza una catena laterale e hanno gruppi funzionali Δ 4 -3-cheto e 17β-idrossile. L’androgeno naturale primario è T (Figura 1Efigura 2).
Delta si riferisce alla posizione di un doppio legame nella struttura chimica degli steroidi. Il simbolo delta viene utilizzato per indicare la posizione del doppio legame rispetto all’atomo di carbonio.
Vi metto per praticità una immagine con i numeri di riferimento agli atomi di carbonio in modo che sia più semplice interpretare quando parliamo delle varie posizioni
ecco anche per nostro approfondimento un link sulla chimica organica dei nostri steroidi
https://www.chimica-online.it/organica/steroidi.htm
Schema della biosintesi del testosterone.
Produzione microbica di testosterone ( A ) e introduzione stereoselettiva del gruppo alchilico (metilico) in posizione C 17 ( B ).
T è sintetizzato de novo dal colesterolo attraverso diverse trasformazioni enzimatiche in cui il deidroepiandrosterone (DHEA) 1 , l’androstenediolo 2 e l’androstenedione 3 giocano un ruolo chiave (Figura 1). T può essere soggetto a ulteriori cambiamenti strutturali che portano alla produzione di diidrotestosterone 4 o estradiolo (Figura 1). T può essere prodotto farmaceuticamente da androstenolone ( 5 ,figura 2) mediante riduzione del 17-carbonile e ossidazione del 3-ossidrile con l’uso dei necessari gruppi protettivi.
Questa conversione strutturale è ottenuta mediante l’uso di lieviti, che prima ossidano il 3-ossidrile in condizioni aerobiche, quindi riducono il gruppo 17-cheto in condizioni anaerobiche.figura 2.
L’androstenolone può essere ottenuto da steroidi di origine vegetale, come la diosgenina da specie Dioscorea (Dioscoreaceae), Trigonella foenum-graecum (Fabaceae) e solasodina o tomatidina da varie specie di Solanum e Lycopersicon (Solanaceae) mediante degradazione del marker e rimozione della catena laterale. Inoltre, 5 può essere ulteriormente modificato sinteticamente mediante alchilazione in posizione C-17 e successiva ossidazione con conseguente potente anabolizzante 17α-metiltestosterone 6 o methandienone 7 (figura 2B).
https://museudouniversodafarmacia.com.br/acervo/moleculas-da-natureza/diosgenina/
T non è attivo per via orale poiché subisce prontamente il metabolismo epatico (sebbene esistano alcune forme orali, come l’estere undecanoato; l’attaccamento di un estere a catena molto lunga in posizione 17β aumenta l’attività orale). La modalità abituale di somministrazione include iniezioni o impianti sottocutanei delle sue forme estere. Sono disponibili cerotti dermici e questo è il metodo di scelta per il trattamento dell’ipogonadismo [ 1 , 7 ]. T è disponibile anche in altre modalità terapeutiche, inclusi gel idroalcolici topici [ 8 ], formulazioni buccali [ 9 ], sublinguali [ 10 ] e intranasali [ 11 ]. Aggiungo fuori testo la terapia con ormoni bioidentici
Un altro composto che trova impiego nella gestione dei bassi livelli di T è il diidrotestosterone (DHT, androstanolone; 4 ,Figura 1). È disponibile come iniezioni o gel dermici. Sono stati fatti enormi sforzi per produrre una forma orale attiva di T, e un candidato di successo è l’estere undecanoato di T [ 12 ].
Metiltestosterone ( 6 ,figura 2) è un agente attivo per via orale che viene utilizzato per l’ipogonadismo, la disfunzione erettile, la soppressione dei sintomi della menopausa (vampate di calore, osteoporosi, bassa libido) e nel trattamento del cancro al seno [13 , 14 ] . Mesterolone (8,Figura 3) ha un gruppo 1α-metile e un doppio legame Δ 4 ridotto ed è attivo anche per via orale. La sua attività androgenica è leggermente superiore all’effetto anabolico ed è utile per aumentare i bassi livelli di T, ma ora non viene quasi mai prescritta [ 15 , 16 ]. Il Mesterolone ha un’attività estrogenica molto bassa o nulla e mostra solo una leggera epatotossicità. L’introduzione di un gruppo metilico in posizione 1α porta ad un aumento dell’attività orale. L’attività orale può anche essere raggiunta mediante l’introduzione del gruppo 17α-alchilico (come si vede nel metiltestosterone). Questa modifica porta a un metabolismo ridotto nel fegato e a una maggiore biodisponibilità, ma aumenta anche l’epatotossicità [ 17 , 18 ]. Methandriolo ( 9 ,Figura 3) è disponibile sia in forma orale che iniettabile come esteri dipropionato, propionato e bisenanthoil acetato. È stato utilizzato quasi esclusivamente nel trattamento del cancro al seno nelle donne [ 19 , 20 ].
Alcuni degli analoghi sintetici del testosterone (steroidi anabolizzanti sintetici).
Tutti i suddetti derivati hanno un rapporto androgeno rispetto all’attività anabolica di circa uno a uno. Ci sono stati tentativi di produrre steroidi con bassa attività androgenica ma alta anabolica, ma ogni steroide anabolizzante conserva una certa attività androgenica. L’attività anabolica può essere aumentata da diverse modificazioni chimiche, inclusa l’introduzione di un doppio legame tra le posizioni C 1 e C 2 (ad esempio, metandienone, turinabol), tra le posizioni C 9 e C 10 e C 11 e C 12 (ad esempio, trenbolone , metribolone, tetraidrogestrinone), introduzione di un sostituente come un gruppo ossidrilico o un atomo di cloro al C 4posizione (ad esempio, turinabol), sostituzioni in posizione C 2 o C 2 α come metile (ad esempio, drostanolone), idrossimetilene (ad esempio, oxymetholone), o un anello fuso (ad esempio, stanozolol), e la rimozione del C 19 gruppo (p. es., nandrolone, trenbolone, noretandrolone, etilestrenolo). Alcuni degli agenti con maggiori effetti anabolici sono descritti di seguito.
Metandienone (dianabol ® ; 7 ,figura 2) non è quasi mai utilizzato nella pratica clinica [ 21 ]. È disponibile sia in forma orale che iniettabile. Il metandienone è un forte agonista dei recettori degli estrogeni e può causare ginecomastia e ritenzione idrica [ 22 ]. Molti utenti sono quindi costretti ad assumere modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM o SORM), come il tamoxifene, per combattere questi effetti collaterali [ 4 ]. Altri effetti collaterali includono disturbi mentali, maggiore aggressività ed epatotossicità. Fluoxymesterone (halotestin; 10 ,Figura 3) è un 17α-metil-9α-fluoro-11β-idrossi derivato. È usato nel trattamento dell’ipogonadismo, della pubertà ritardata [ 23 ], del cancro al seno femminile [ 24 ] e dell’anemia [ 25 ]. Può causare edema a causa della ritenzione idrica e di sodio, presumibilmente attraverso l’inibizione degli enzimi del corticosteroide 11β-idrossisteroide deidrogenasi [ 26 ]. È ancora ampiamente abusato per migliorare la forza e le prestazioni. Drostanolone ( 11 ,Figura 3) è un altro agente che è stato rimosso dall’uso medicinale, sebbene fosse utile in alcuni tipi di cancro al seno [ 27 ]. Metenolone ( 12 ,Figura 3) è stato utilizzato sotto forma di esteri acetato ed enantato, il primo essendo attivo per via orale, mentre il secondo è somministrato per iniezione. Entrambi gli esteri sono stati utilizzati principalmente nel trattamento dell’anemia causata da insufficienza midollare [ 28 ]. Il metenolone ha una debole attività androgenica ed estrogenica e una bassa epatotossicità ed è stato interrotto per uso medicinale in molti paesi. Ossandrolone ( 13 ,Figura 3) ha un atomo di carbonio sostituito in posizione C 2 con un atomo di ossigeno, che porta a una ridotta epatotossicità. Ha il vantaggio di essere metabolizzato principalmente dai reni e non dal fegato. È particolarmente utile per il trattamento di casi di grave perdita di peso e malattie che causano atrofia muscolare come la sindrome da deperimento da AIDS, il catabolismo proteico indotto da corticosteroidi e l’epatite alcolica [ 29 ], ma trova impiego anche in anemia, angioedema ereditario [ 30 ] , grave ustioni, osteoporosi [ 31 ], ipogonadismo e sindrome di Turner [ 32]. Uno degli effetti collaterali più comuni è una diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL). L’oxandrolone ha un alto rapporto tra attività anabolica e androgenica, che lo rende particolarmente adatto per l’uso nelle donne. Ha una bassa attività androgenica e un’epatotossicità relativamente bassa. Oxymetholone ( 14 ,Figura 3) ha un forte effetto anabolico ed è particolarmente utile nel trattamento dell’anemia. Viene anche utilizzato nell’osteoporosi [ 33 ], nella sindrome da deperimento dell’AIDS [ 34 ] e in altre condizioni in cui sono necessari la crescita muscolare e l’aumento di peso. L’effetto collaterale più comune è l’epatotossicità [ 35 ]. Quando l’ossimetolone viene trattato con idrazina, forma un anello pirazolico fuso con un anello A saturo. Un esempio di tale composto è lo stanozololo [ 1 ]. Stanozololo ( 15 ,Figura 3) è stato utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi [ 36 ] ed è attualmente in fase di valutazione come trattamento per l’ angioedema ereditario [ 37 , 38 ]. A differenza di altri steroidi anabolizzanti, non è disponibile in forma esterificata ma come soluzione acquosa o compresse. L’uso di questo farmaco nell’uomo è stato interrotto in molti paesi, ma è ancora ampiamente utilizzato in medicina veterinaria per le stesse condizioni dell’uomo. Boldenone ( 16 ,Figura 3) è un derivato naturale di T, noto anche come Δ 1 -testosterone. È disponibile come estere undecilenato ed è utilizzato esclusivamente in medicina veterinaria [ 16 , 39 ]. Tra le altre attività, aumenta l’appetito e stimola anche il rilascio di eritropoietina. Boldenone ha un’epatotossicità relativamente bassa, una potenza androgenica e non interagisce con i recettori del progesterone. Turinabol (clorodeidrometiltestosterone; 17 ,Figura 3) è un 4-cloro derivato del metandienone. È stato sviluppato per il trattamento delle malattie da deperimento, in particolare per i pazienti che perdono forza e massa ossea [ 40 ].
Nel corso della sintesi degli analoghi T, sono stati ottenuti composti con il gruppo metilico rimosso dalla posizione C 19 e questi hanno mostrato notevoli attività progestiniche. Nandrolone (19-nortestosterone; 18 ,Figura 4) è disponibile come esteri decanoato e fenilpropionato, ma questi non sono attivi per via orale e devono essere somministrati tramite iniezione sottocutanea o intramuscolare. Sono utilizzati nel trattamento di anemia, ustioni gravi, sindrome da deperimento in pazienti affetti da AIDS [ 41 ], osteoporosi [ 42 ] o cancro al seno [ 39 , 43 ]. È disponibile anche sotto forma di collirio come nandrolone solfato [ 44 ]. Etilestrenolo ( 19 ,Figura 4) manca del gruppo 3-cheto. È stato utilizzato per la promozione muscolare e l’aumento di peso, nel trattamento del dolore osseo e dell’osteoporosi, come terapia aggiuntiva per l’atrofia indotta da corticosteroidi e lesioni gravi, artrite, anemia aplastica e anemia da malattia renale cronica [45, 46 , 47 ] , condizioni delle arterie e delle vene (ad esempio, trombosi, malattia di Behçet, malattia di Raynaud, malattia di Degos) [ 48 , 49 , 50 ] e bassa statura nei giovani [ 51 ]. Non è più utilizzato in medicina ma è ancora disponibile per uso veterinario. Noretandrolone ( 20 ,Figura 4) ha proprietà simili ed è anche usato per trattare l’atrofia muscolare [ 52 ], gravi ustioni [ 53 ] e l’anemia aplastica [ 54 ]. Il suo uso medicinale è stato in gran parte interrotto, sebbene sia ancora utilizzato in alcuni paesi [ 53 ]. Trenbolone ( 21 ,Figura 4) è stato commercializzato come una varietà di esteri, molti dei quali non sono più utilizzati nella pratica veterinaria o medica. Il trenbolone acetato è ancora utilizzato negli animali per stimolare la crescita muscolare e l’appetito [ 55]. Forse l’estere di trenbolone più comune per uso umano era l’esaidrobenzilcarbonato, ma questo non è più prescritto. Un effetto avverso innocuo, ma potenzialmente preoccupante del trenbolone è una colorazione arancione dei fluidi corporei, compresa l’urina, a causa della presenza di un forte gruppo cromoforo. Un altro effetto collaterale molto specifico è la cosiddetta tosse da trenbolone (particolarmente prevalente nel trenbolone acetato), un fenomeno il cui meccanismo non è stato ancora spiegato in modo soddisfacente e si ritiene sia correlato all’interazione con i recettori delle prostaglandine. Tra gli altri effetti collaterali relativamente comuni dell’uso del trenbolone vi sono la disfunzione erettile, la riduzione del desiderio sessuale, la sudorazione notturna, l’insonnia, l’aumentata aggressività, l’ansia e i problemi cardiovascolari [56 ] .
Analoghi a base di nandrolone con un forte effetto pro-estrogenico.
Sebbene la ricerca sui nuovi steroidi anabolizzanti sia piuttosto limitata, sono attualmente in fase di sviluppo alcuni nuovi steroidi androgeni-anabolizzanti. Trestoloni ( 22 ,Figura 5) e dimetandrolone ( 23 ,Figura 5) sono composti sperimentali sottoposti a test clinici come contraccettivi maschili e in TRT per bassi livelli di T [ 57 , 58]. Come per le droghe illegali, alcuni dei derivati del T sono stati sviluppati clandestinamente come le cosiddette “droghe sintetiche”. Questi composti sono stati modificati chimicamente in modo che siano attivi per via orale e conservino l’attività farmacologica e possano essere rilevati dai normali test analitici antidoping solo se monitorati dall’elenco delle sostanze proibite. Tuttavia, l’attuale elenco dell’Agenzia mondiale antidoping (AMA) indica che altre sostanze con una struttura chimica simile o effetti biologici simili sono vietate. L’efficacia e la sicurezza della maggior parte degli steroidi di marca non sono state adeguatamente valutate negli studi clinici sugli animali e sull’uomo, pertanto l’uso di questi farmaci può portare a effetti collaterali imprevisti. Alcuni di questi steroidi di design sono discussi di seguito.
Steroidi anabolizzanti androgeni sperimentali.
1-testosterone ( 24 ,Figura 6è un derivato sintetico di T avente un doppio legame Δ 1 invece del legame Δ 4 come nella molecola naturale. Ha attività sia androgena che anabolica e sembra essere metabolizzato dal rene [ 59 ]. Methasterone ( 25 ,Figura 6) è un analogo 17α-alchilato attivo per via orale del drostanolone. Il methasterone è stato utilizzato illecitamente come ingrediente principale di un integratore alimentare denominato Superdrol. Presenta una forte epatotossicità [ 60 ]. Desossimetiltestosterone (DMT; 26 ,Figura 6) è un derivato 17α-metilato attivo per via orale del diidrotestosterone. È insolito avere un doppio legame Δ 2 e mancare del tipico gruppo 3-cheto (confronta con l’etilestrenolo). Studi sugli animali hanno dimostrato che gli effetti anabolici della DMT sono più forti dell’attività androgenica. Gli effetti collaterali più comuni sono l’epatotossicità e l’ipertrofia cardiaca [ 61 ]. Tetraidrogestrinone (THG; 27,Figura 6) è un agente attivo per via orale, noto anche come “The Clear”. Il THG è un analogo sintetico distintivo con un residuo C 18 metilato e un sistema di tre doppi legami simile al trenbolone. L’uso prolungato di questo composto può portare alla sterilità. A differenza della maggior parte degli altri steroidi anabolizzanti, il THG si lega ai recettori dei glucocorticoidi, il che può causare gravi complicazioni dovute alla perdita di peso. Un altro effetto collaterale non osservato con la maggior parte degli altri steroidi è la sua potenziale attività immunosoppressiva [ 62 ]. Norboletone ( 28 ,Figura 6) è un altro analogo C 18 -metilato. È stato studiato come agente da utilizzare nel trattamento della perdita di peso e della bassa statura, ma le preoccupazioni sulla sua tossicità ne hanno impedito la commercializzazione come composto farmaceutico [ 63 ]. Metribolone ( 29 ,Figura 6) è un derivato 17α-metilato del trenbolone. È stato ampiamente utilizzato nella ricerca come ligando del recettore degli androgeni e come etichetta di fotoaffinità. Il metribolone era anche considerato un agente per il carcinoma mammario avanzato nelle donne, ma non è mai stato commercializzato per uso medicinale perché è fortemente epatotossico anche a dosi molto basse [64 ] . Metilstenbolone ( 30 ,Figura 6) è un più recente agente attivo per via orale che non è mai stato approvato per uso medicinale ma è stato utilizzato come integratore alimentare illecito [ 65 , 66 ].
Droghe di marca basate sulla struttura/funzionalità del testosterone.
2.2. Modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM)
I SARM sono un nuovo gruppo di composti sviluppati per aumentare selettivamente gli effetti anabolici nei muscoli e nelle ossa, evitando effetti androgenici indesiderati nella pelle, nella laringe e negli organi riproduttivi. La maggior parte di questi composti manca delle funzionalità strutturali degli steroidi anabolizzanti originali e sono talvolta definiti androgeni non steroidei. Si sperava che questi agenti potessero essere utilizzati nei casi in cui gli steroidi anabolizzanti convenzionali producessero effetti collaterali indesiderati, come la virilizzazione nelle donne e l’iperplasia prostatica negli uomini [67] .]. Nonostante l’enorme sforzo che è stato speso nello sviluppo di agenti anabolizzanti selettivi, l’effetto androgenico è molto difficile da rimuovere completamente e molti dei SARM attualmente sviluppati hanno ancora una certa attività androgenica. Nessuno dei SARM è stato approvato per uso terapeutico in quanto sono ancora in fase di sviluppo dei test clinici. Alcuni SARM sono disponibili sul mercato nero e vengono utilizzati a scopo ricreativo. Poiché la sicurezza di questi agenti è sconosciuta, l’uso di SARM può provocare effetti avversi inaspettati e molto gravi come l’aumento del rischio di infarto del miocardio, ictus e danni al fegato [68 ] .
Enobosarma ( 31 ,Figura 7) è in fase di sviluppo clinico per la cachessia tumorale, la sarcopenia, il cancro al seno, l’osteoporosi e l’incontinenza urinaria da sforzo nelle donne in menopausa. Tuttavia, ha fallito in alcuni studi clinici, ad esempio per il trattamento del deperimento nei pazienti con cancro ai polmoni, né è stato dimostrato che riduca significativamente gli episodi di incontinenza da stress. Sono stati segnalati vari effetti avversi, tra cui diminuzione della glicemia, mal di testa e mal di schiena e riduzione dell’HDL [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ]. Un altro SARM di interesse è LGD-4033 o ligandrol ( 32 ,Figura 7). Le sue proprietà farmacologiche sono simili all’enobosarm ed è anche in fase di sviluppo per l’uso nella sindrome da deperimento e nell’osteoporosi. È stato affermato che il ligandrol ha epatotossicità e altera il rapporto tra HDL e lipoproteine a bassa densità (LDL), e quindi ha il potenziale per un aumento del rischio di infarto e ictus. Sono necessari ulteriori studi in quanto non ci sono ancora prove definitive [ 74 , 75 ]. Alcune aziende lo commercializzavano illegalmente come integratore alimentare. BMS 564929 ( 33 ,Figura 7) è attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della perdita di massa muscolare legata all’età, dell’osteoporosi, della sindrome metabolica, dell’ipertensione, della riduzione del desiderio sessuale e della depressione negli uomini causata da un calo dei livelli di T. Alcuni effetti avversi sono stati osservati in modelli animali, come una riduzione del livello dell’ormone luteinizzante, ma sono noti pochi effetti collaterali per gli esseri umani [ 76 , 77 ].
Alcuni dei modulatori selettivi dei recettori degli androgeni nello sviluppo clinico o preclinico.
Vari SARM sono attualmente in fase di sviluppo preclinico, tra cui AC-262356 [ 78 ], LGD-2226 [ 79 ], LGD-3303 [ 80 ], S-40503 [ 81 ], S-23 [ 82 ], S-1 [ 83 ], C-6 [ 84 ] e RAD140 [ 85 ] ( 34 – 41 ,Figura 7) [ 86 ]. La maggior parte di questi agenti viene testata per l’osteoporosi e la sindrome da deperimento. S-23 e C-6 sono in fase di sviluppo come farmaco contraccettivo maschile. RAD140 è in fase di studio per il trattamento della sindrome da deperimento e del cancro al seno.
Alcuni SARM sono stati rimossi dalla considerazione medica perché non sono attivi per via orale, problemi di farmacocinetica e farmacodinamica e/o a causa di effetti avversi indesiderati. Questi includono acetothiolutamide [ 87 ], andarine (S-4) [ 88 ], LG-121071 [ 89 ], TFM-4AS-1 [ 90 ], MK-0773 [ 91 ] e YK-11 ( 42 – 47 ,Figura 8) [ 92 , 93 ].
Modulatori selettivi dei recettori degli androgeni che sono stati eliminati da ulteriori ricerche.
2.3. Profarmaci di testosterone e nandrolone (proormoni)
T e precursori del nandrolone, inclusi androstenediolo, androstenedione ( 2 e 3 ,Figura 1), 19-nor-5-androstenediolo, 19-nor-4-androstenediolo, 19-nor-5-androstenedione e 19-nor-4-androstenedione ( 48 – 51 ,Figura 9) e, più recentemente, DHEA ( 1 ,Figura 1) sono stati commercializzati in modo aggressivo per la loro capacità di aumentare i livelli di T e costruire la massa muscolare [ 94 ]. Alcuni di questi composti, in particolare il DHEA, hanno guadagnato popolarità anche per le loro presunte proprietà antietà, favorendo il benessere e l’energia giovanile [ 1 , 95 ]. DHEA, androstenedione e androstenediolo sono proormoni endogeni coinvolti nella biosintesi del T. Le varianti sintetiche, 19-norandrostenedione e 19-norandrostenediol, mancano del gruppo 19-metil (confrontare con nandrolone) e non si trovano in natura [ 96]. Contrariamente alle affermazioni di marketing, gli studi non sono riusciti a confermare che la somministrazione a lungo termine di proormoni T abbia alcun effetto sulle concentrazioni sieriche di T nelle persone sane. Tra i soggetti con bassa produzione endogena di T, tuttavia, è stato riscontrato che i proormoni T aumentano i livelli di T endogeno, ma solo marginalmente. È interessante notare che, tuttavia, è stato osservato che anche una singola dose di androstenedione (100 mg) ha innalzato il livello sierico di T nelle donne a un intervallo di riferimento maschile [ 94 ]. La somministrazione prolungata di androstenedione e androstenediolo potrebbe aumentare i livelli di estrogeni. C’è stato anche un suggerimento che gli analoghi 19-nor di androstenediolo e androstenedione siano convertiti nel corpo in nandrolone, sebbene ci siano poche prove a sostegno di questa affermazione [ 97]. L’esposizione cronica ai profarmaci T può portare ai tipici effetti collaterali degli steroidi anabolizzanti, tra cui lo sviluppo di cancro alla prostata, ai testicoli o al pancreas, ginecomastia, mascolinizzazione, riduzione dell’HDL, disturbi cardiovascolari e aggressività [94 ] . Come con gli steroidi anabolizzanti e i SARM. I proormoni T sono nell’elenco delle sostanze controllate in molti paesi e la loro produzione, possesso e uso sono proibiti.
Profarmaci di testosterone (proormoni).
2.4. Booster di testosterone
I booster T non sono rigorosamente definiti. Sono preparati contenenti ingredienti di origine vegetale che dovrebbero aumentare la produzione di T o agire come antiestrogeni inibendo l’aromatasi o i recettori degli estrogeni. L’elevazione dei livelli di T da parte della maggior parte di questi cosiddetti booster sembra essere trascurabile. Di solito sono disponibili sotto forma di integratori alimentari legali, il che è coerente con la loro mancanza di efficacia. Forse il booster T più ampiamente sfruttato è derivato dal Tribulus terrestris (Zygophyllaceae), una pianta annuale originaria della regione mediterranea, delle aree temperate calde e tropicali. La polvere di frutta e gli estratti di frutta sono utilizzati nella produzione di preparazioni Tribulus . L’ingrediente che stimola il T sembra essere la saponina furostano, la protodioscina ( 52,Figura 10). Sebbene i prodotti contenenti l’estratto di Tribulus siano ampiamente commercializzati per aumentare i livelli di T, ci sono poche prove che la protodioscina o composti correlati siano convertiti nel corpo in T e non sembrano elevare i livelli di T. I preparati contenenti Tribulus non sono utilizzati solo per aumentare la forza e la massa muscolare, ma anche nella speranza di ripristinare i livelli T pre-supplementari dopo la sospensione degli steroidi anabolizzanti, anche se i risultati sono lontani da quelli attesi. La protodioscina non è commercializzata come singolo agente. Il materiale vegetale contiene anche alcaloidi del tipo β-carbolina, cioè harman e norharman che possono causare debolezza o perdita parziale del movimento volontario delle estremità. Prendendo alte dosi di Tribulus-prodotti contenenti possono portare allo sviluppo di questo effetto collaterale. Il tribulus è talvolta combinato con parti sotterranee di maca ( Lepidium meyenii ; Brassicaceae), una tradizionale pianta medicinale andina utilizzata nel trattamento delle disfunzioni sessuali e per aumentare la vitalità generale. Si ritiene che gran parte dell’effetto sia associato a specifiche alcamidi chiamate macamidi, che possono aumentare il numero e la motilità degli spermatozoi, ma non influenzano i livelli di T [ 98 ].
Steroidi vegetali che fanno parte di prodotti commercializzati come booster di testosterone I.
Un altro prodotto T-boosting ampiamente commercializzato contiene la radice in polvere o l’estratto di radice di patate dolci messicane come la Dioscorea villosa (Dioscoreaceae). Queste piante producono tuberi, che accumulano grandi quantità di saponine spirostaniche amare, principalmente diosgenina, con quantità minori della sua yamogenina 25β-epimerica ( 53 ,Figura 10). Sebbene il T farmaceutico e altri ormoni steroidei siano ottenuti attraverso la conversione chimica della diosgenina (come indicato infigura 2), non ci sono prove che l’assunzione regolare di diosgenina aumenti i livelli di T nel corpo umano. Gli integratori contenenti estratti di Dioscorea vengono assunti anche per trattare i sintomi della menopausa nelle donne, in alternativa alla terapia ormonale sostitutiva, ma ancora una volta non vi è alcuna prova definitiva che queste saponine vengano metabolizzate in progesterone. Alcuni T-booster contengono anche semi di fieno greco ( Trigonella foenum-graecum ; Fabaceae), una spezia che contiene anche saponine, diosgenina e yamogenina [ 1 , 99 , 100 ].
Le foglie essiccate di sisal ( Agave sisalana ; Asparagaceae) e le radici di salsapariglia (varie specie di Smilax ; Smilacaceae) sono occasionalmente utilizzate come presunti stimolatori di T. La principale saponina del sisal è l’ecogenina ( 54 ,Figura 10) insieme a piccole quantità di tigogenina ( 55 ,Figura 10) e neotigogenina ( 56 ,Figura 10). Le sapogenine presenti nella salsapariglia includono la smilagenina ( 57 ,Figura 10) e sarsasapogenina ( 58 ,Figura 10). Questi composti hanno tutti il potenziale per servire come materia prima per la sintesi di steroidi utili dal punto di vista medico. Gli utenti di queste sostanze credono che siano metabolizzate in T nel corpo umano, ma le prove cliniche non supportano questa esperienza [ 1 , 101 ].
Un estratto di radice di maral ( Rhaponticum carthamoides ; Asteraceae) e il suo principale componente attivo 20-idrossiecdisone ( 59 ,Figura 11) ha una lunga storia di utilizzo, soprattutto da parte dei bodybuilder come integratore alimentare per aumentare la sintesi proteica e la resistenza. Studi sugli animali e recenti sperimentazioni sull’uomo supportano queste affermazioni. I partecipanti a cui è stato somministrato 20-idrossiecdisone hanno mostrato un aumento significativo delle prestazioni e dell’ipertrofia muscolare rispetto ai controlli. Il meccanismo di questi effetti sembra essere associato alla capacità del 20-idrossiecdisone di interferire con i recettori β-estrogeni. Sono necessari ulteriori studi per chiarire l’esatta modalità di azione. L’estratto di radice di maral e il 20-idrossiecdisone sono attualmente legali; tuttavia, il 20-idrossiecdisone è stato recentemente incluso nell’elenco di monitoraggio della WADA [ 102 ].
Steroidi vegetali che fanno parte di prodotti commercializzati come booster di testosterone II.
Ashwagandha o ginseng indiano ( Withania somnifera; Solanaceae) ha recentemente ricevuto attenzione come integratore che può aumentare la massa muscolare, la forza e la forma fisica generale. La radice macinata contiene diversi steroidi ergostanici chiamati withanolidi, il principale dei quali è la withaferina A ( 60 ,Figura 11). Questo composto ha dimostrato varie attività biologiche, tra cui un effetto antitumorale ha mostrato qualche beneficio nei modelli di cellule di cancro del colon. L’attività antitumorale della withaferina A sembra essere mediata in parte dalla down-regulation dell’espressione del recettore α-estrogeno [ 103 ]. Tuttavia, non è stato osservato un legame tra l’assunzione di withaferina A e l’aumento dei livelli di T. I prodotti ashwagandha sono talvolta combinati con un estratto di Eleutherococcus senticosus (Araliaceae), noto anche come ginseng russo o siberiano, utilizzato come sostituto del ginseng tradizionale, Panax ginseng (Araliaceae).
Si ritiene che questa pianta abbia proprietà adattogene simili a quelle del ginseng ed è stata utilizzata nella medicina popolare per alleviare lo stress, ma il meccanismo è sconosciuto. La radice contiene eleuteroside E, un glicoside di fenilpropano, e diverse strutture simili alla saponina a base di sitosterolo (eleuteroside A) e acido oleanolico (ciwujianoside E ed eleuteroside M ; 61-63 ,Figura 11). E. senticosus sembra non avere effetti significativi sui livelli di T endogeni [ 1 , 104 , 105 ].
Molte piante produttrici di steroidi meno conosciute sono occasionalmente commercializzate come booster di T, come la damiana ( Turnera diffusa ; Passifloraceae) o il ginseng malese ( Eurycoma longifolia ; Simaroubaceae). È stato segnalato che la damiana contiene sitosterolo 3- O -β- d -glucoside, mentre il ginseng malese ha un derivato del lanostano, il tirucallano ( 64 e 65 ,Figura 11). Ancora una volta, ci sono pochissime prove che i composti presenti negli estratti di queste piante aumentino i livelli di T endogeno [ 106 , 107 , 108 , 109 ].
2.5. Antiandrogeni
Gli antiandrogeni comprendono un gruppo relativamente ampio di composti che interferiscono con la normale attività biologica di T e sono stati proposti vari meccanismi per la loro funzione. Alcuni antiandrogeni competono con gli androgeni come il T per legarsi ai recettori degli androgeni, prevenendo l’attivazione del recettore e i conseguenti effetti biologici. Gli antagonisti del recettore degli androgeni includono steroidi (ciproterone, megestrolo, clormadinone, spironolattone e oxendolone), composti non steroidei (flutamide, bicalutamide, nilutamide, topilutamide, enzalutamide e apalutamide) e progestinici come dienogest, drospirenone, medrogestone, nomegestrolo, promegestone e trimegestone. Altri antiandrogeni agiscono inibendo gli enzimi responsabili della sintesi degli androgeni. Questi includono finasteride, dutasteride, epristeride e alfatradiolo, che bloccano l’attività della 5α-reduttasi e i cosiddetti inibitori del CYP17, ketoconazolo, abiraterone e seviteronel, che inibiscono la 17α-idrossilasi-17,20-liasi. Un altro gruppo di antiandrogeni, gli antigonadotropine, sopprime la produzione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e riduce la secrezione dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH; inclusi leuprorelina, cetrorelix, vari progestinici ed estrogeni). I composti che stimolano la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) aumentano i livelli di SHBG nel sangue e diminuiscono la disponibilità di androgeni come l’etinilestradiolo e il dietilstilbestrolo). Anticorticotropine bloccano la produzione di androgeni surrenali mediante l’inibizione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e vari glucocorticoidi. Un’altra strategia antiandrogena è l’uso di immunogeni androstenedione per preparare un vaccino contro il precursore androgeno androstenedione per generare anticorpi che bloccano la produzione di androgeni (p. es., ovandrotone albumina e androstenedione albumina). L’azione antiandrogena di alcuni agenti non è ristretta a un solo meccanismo, ma può comportare una combinazione di più meccanismi. Alcuni di questi composti sono stati usati dagli atleti per mascherare l’abuso di steroidi. Inoltre, alcuni antiandrogeni mostrano paradossalmente deboli effetti androgeni e anabolici. Ai fini di questa revisione, in questa sezione sono elencati solo gli antiandrogeni basati sulla struttura T. L’azione antiandrogena di alcuni agenti non è ristretta a un solo meccanismo, ma può comportare una combinazione di più meccanismi. Alcuni di questi composti sono stati usati dagli atleti per mascherare l’abuso di steroidi. Inoltre, alcuni antiandrogeni mostrano paradossalmente deboli effetti androgeni e anabolici. Ai fini di questa revisione, in questa sezione sono elencati solo gli antiandrogeni basati sulla struttura T. L’azione antiandrogena di alcuni agenti non è ristretta a un solo meccanismo, ma può comportare una combinazione di più meccanismi. Alcuni di questi composti sono stati usati dagli atleti per mascherare l’abuso di steroidi. Inoltre, alcuni antiandrogeni mostrano paradossalmente deboli effetti androgeni e anabolici. Ai fini di questa revisione, in questa sezione sono elencati solo gli antiandrogeni basati sulla struttura T.
Ciproterone acetato ( 66 ,Figura 12) è un antagonista competitivo degli androgeni. Riduce la libido maschile e la fertilità e viene utilizzato per ridurre i livelli elevati di T, l’ipersessualità maschile, il cancro alla prostata, la pubertà precoce, le condizioni della pelle e dei capelli dipendenti dagli androgeni (come acne, irsutismo, calvizie femminile) e nella terapia ormonale transgender. Il ciproterone è relativamente ben tollerato, ma i pazienti possono sviluppare ipogonadismo, infertilità, osteoporosi, ingrossamento del seno, ginecomastia, obesità, affaticamento, depressione, carenza di vitamina B12 e ridotta attività dei glucocorticoidi. Problemi cardiovascolari, epatotossicità e lo sviluppo di alcuni tumori cerebrali sono stati segnalati come rari effetti avversi. Alcuni pazienti possono sviluppare sintomi di astinenza e insufficienza surrenalica [ 110 ]. Finasteride e dutasteride ( 67 e68 ,Figura 12) sono entrambi inibitori della 5α-reduttasi derivati da 4-aza che trovano impiego nel trattamento del cancro alla prostata e della prostata ingrossata (iperplasia prostatica benigna). L’uso continuo di finasteride per un massimo di sei mesi è necessario per ridurre un ingrossamento della prostata, ma gli effetti possono durare fino a dodici mesi dopo l’interruzione del farmaco. Tuttavia, la dutasteride sembra essere un agente più efficace per questa malattia. Entrambi i composti sono indicati anche nella calvizie maschile, nella crescita eccessiva dei capelli e nella terapia ormonale transgender. Gli effetti avversi comuni includono un aumento del rischio di cancro alla prostata di alto grado a causa dell’effetto di riduzione dell’antigene prostatico specifico (PSA), disturbi gastrointestinali, vertigini, mal di testa, ginecomastia e disfunzioni sessuali [ 111]. La finasteride è stata utilizzata anche dagli atleti per mascherare l’abuso di steroidi. Abiraterone ( 69 ,Figura 12) è un inibitore del CYP17 ed è particolarmente utile in alcuni tipi di cancro alla prostata, comprese le varianti resistenti alla castrazione e sensibili alla castrazione (mCRPC e mCSPC, rispettivamente). La sua struttura è correlata a quella del pregnenolone, avendo una catena laterale modificata. L’uso di Abiraterone può causare stanchezza, nausea, mal di testa, ipertensione, edema, ipopotassiemia, aumento della glicemia, vampate di calore, disturbi gastrointestinali, danni al fegato e insufficienza surrenalica [112 ] . Danazol e Gestrinone ( 70 e 71 ,Figura 12) sono classificati come inibitori del rilascio di gonadotropine ipofisarie ma mostrano altre funzioni, inclusa una debole attività androgenica, l’inibizione degli enzimi coinvolti nella sintesi degli androgeni e la diminuzione dei livelli di SHBG nel sangue. Agiscono anche come agenti antiestrogeni e antiprogestinici e sono particolarmente utili nel trattamento dell’endometriosi per sopprimere la crescita del tessuto endometriale al di fuori dell’utero [ 1]. Per entrambi i farmaci sono stati osservati vari effetti collaterali androgeni, tra cui acne, abbassamento della voce, irsutismo, calvizie, profili lipidici del sangue avversi, ingrossamento del seno e del clitoride, aumento di peso, ritenzione di liquidi e carenza di estrogeni. Gestrinone sembra fornire meno di questi effetti androgeni. Entrambi sono utili anche nella riduzione dei fibromi uterini e della menorragia. Il danazolo è anche indicato nella malattia fibrocistica del seno e nell’angioedema ereditario [ 39 , 113 ].
Strutture molecolari degli antiandrogeni.
3. Conclusioni
I derivati del T e molti dei suoi analoghi correlati (AAS) sono stati sviluppati principalmente per uso medicinale per il trattamento di varie condizioni (p. es., sindromi da deperimento associate all’AIDS, anoressia, alcolismo, gravi ustioni, lesioni muscolari, tendinee e ossee, vari tipi di anemie e come profilassi dell’angioedema ereditario). A tempo debito, questi farmaci sono stati utilizzati in modo improprio dagli atleti che desiderano promuovere lo sviluppo e la forza muscolare e questo fenomeno sembra attualmente diventare notevolmente più frequente, soprattutto negli atleti dilettanti. Nonostante il loro potenziale di abuso, in alcuni paesi queste droghe sono trattate in modo non uniforme come sostanze controllate, mentre in altri sono legali. Il loro status legale ha anche un impatto sulla disponibilità di questi farmaci per uso medicinale. Anche se questi agenti sono considerati farmaci di vecchia generazione, e il loro rapporto efficacia/effetti collaterali può essere in alcuni casi considerato discutibile, mostrano proprietà farmacologiche preziose e spesso insostituibili, che li rendono ancora utili dal punto di vista medico. Con il giusto tipo, dose e regime appropriato, l’AAS può essere utile nel trattamento di una gamma relativamente ampia di malattie e lesioni in cui altri farmaci non riescono a fornire il necessario beneficio terapeutico. Dovremmo stare particolarmente attenti con gli anabolizzanti più recenti. Alcuni SARM stanno mostrando risultati promettenti negli studi clinici, tuttavia, al momento, non sono ancora entrati nell’uso clinico. Nonostante ciò, alcuni SARM stanno già comparendo sul mercato nero. T e i comuni anabolizzanti steroidei sono stati usati per più di cinquant’anni e almeno sappiamo cosa aspettarci da loro.
Ringraziamenti
Gli autori desiderano ringraziare Adela Frankova per la lettura critica del manoscritto. Gli autori sono anche molto grati a Gary Bentley per la sua revisione linguistica del manoscritto finale. Ultimo, ma non meno importante, vorremmo ringraziare la rivista Molecules per aver fornito la rinuncia APC.
Abbreviazioni
| ACTH | ormone adrenocorticotropo |
| AIDS | sindrome da immuno-deficienza acquisita |
| CYP17 | 17α-idrossilasi-17:20-liasi |
| DHEA | deidroepiandrosterone |
| DHT | 5α-diidrotestosterone |
| DMT | desossimetiltestosterone |
| FSH | ormone che stimola i follicoli |
| GnRH | ormone di rilascio delle gonadotropine |
| HDL | lipoproteine ad alta densità |
| LDL | lipoproteine a bassa densità |
| SX | ormone luteinizzante |
| mCRPC | carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione |
| mCSPC | carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione |
| PSA | antigene specifico della prostata |
| SARM | modulatore selettivo del recettore degli androgeni |
| SERM/SORM | modulatore selettivo del recettore degli (o)estrogeni |
| SHBG | globulina legante gli ormoni sessuali |
| TRT | terapia sostitutiva con testosterone |
| T | testosterone |
| THG | tetraidrogestrinone |
| WADA | Agenzia mondiale antidoping |
Finanziamento
Questa ricerca è stata supportata dal Fondo Europeo di Sviluppo Regionale-Progetto “Centro per l’indagine sulla sintesi e la trasformazione delle sostanze nutritive nella catena alimentare in interazione con sostanze potenzialmente nocive di origine antropica: valutazione completa dei rischi di contaminazione del suolo per la qualità dei prodotti agricoli prodotti” (n. CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000845 e da una sovvenzione interna dal budget per l’attuazione delle attività del Piano istituzionale dell’UCT Praga nel 2020, la borsa di ricerca universitaria specifica A1_FPBT_2020_001 , A2_FPBT_2020_015, concessione n. A1_FPBT_2020_004.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.
Note a piè di pagina
Nota dell’editore: MDPI rimane neutrale per quanto riguarda le rivendicazioni giurisdizionali nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.
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